从“减重效率”到“减重质量”，GLP-1“战争”下半场逻辑剧变

　　司美格鲁肽与替尔泊肽均成为“药王级”产品，似乎GLP-1已然兑现了市场对它的期待。

　　然而，随着研究的深入与市场竞争的加剧，现有GLP-1的痛点逐渐显现，围绕GLP-1的探索远未停歇，而是迈向了更为多元且深入的新征程。两大行业巨头礼来与诺和诺德，看似稳坐云端宝座，实则危机四伏，各路豪强对GLP-1下半场虎视眈眈。

　　GLP-1争夺战并未结束，即将开启的下半场或将出现更大规模的拼[*]。

　　凭借替尔泊肽的后来居上，礼来成为全球最有可能市值突破万亿美元的药企。

　　礼来在GLP-1的布局可谓独具匠心，当众多药企还在GLP-1减肥赛道上激烈内卷时，礼来却另辟蹊径，将目光投向了减肥与增肌协同发展的方向。这背后的原因，与GLP-1类药物在减重过程中暴露出的一个关键缺陷密切相关——显著的肌肉流失效应。

　　临床实验显示，使用司美格鲁肽治疗68周后，患者平均减少8.36kg脂肪的同时，也伴随着5.26kg瘦体重的下降，肌肉流失比例高达25%-40%。在替尔泊肽的临床试验中也观察到类似的结果，脂肪减少33.9%的同时，瘦体重下降了10.9%。

　　减脂时伴随的肌肉下降，不仅影响身体成分构成，更可能导致免疫力下降、代谢紊乱、骨折风险增加等健康隐患，对老年肥胖患者尤为危险。面对这一挑战，礼来重拳出击，采取了双管齐下的战略布局。

　　2023年7月，礼来以19.25亿美元收购Versanis公司，获得了其核心资产Bimagrumab。ActRⅡ通路的抑制可以抑制肌肉萎缩，阻断脂肪积累，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。激活素Ⅱ型受体是转化生长因子β受体家族的成员，是包括活化素A和活化素B及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8、GDF11和Nodal在内的其他TGF-β家族成员的II型受体。

　　ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中，在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，阻断该信号通路可促进脂肪代谢；在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加。

　　
 

　　图：ActRII通路作用机制，很快，Bimagrumab就为礼来带来了巨大的惊喜。在2025年6月美国糖尿病协会会议上，Bimagrumab的BELIEVE 2b期临床试验数据公布，引起业界震动：Bimagrumab单药治疗72周，患者体重减轻10.8%，脂肪减少100%，瘦体重增加2.5%；Bimagrumab联合司美格鲁肽治疗组，72周体重下降22.1%，其中92.9%来自脂肪减少，肌肉仅损失2.9%。

　　这一数据对ActRII通路具有双重意义：一是成药性得到验证；二是超级商业价值得到验证，与GLP-1联用既可达到顶级的肌肉保护作用，又能达到顶级的减重效果。

　　然而，礼来并未满足于单一产品布局，而是通过与来凯医药合作开发LAE102，为ActRII靶点上了“双保险”。2024年11月，礼来与来凯医药签署了临床合作协议，礼来将负责在美国执行LAE102的一项I期临床试验并承担相关费用，而来凯医药保留了LAE102的全球权益。

　　
 

　　图：全球ActRII通路减重药物研究一览，礼来同时推进自家双靶点和来凯医药的单靶点药物，颇像一场“内部赛马”。如果后续的临床试验证明单靶点药物有效且副作用更小，礼来可以收购或深度合作；如果双靶点更好，礼来也验证了单靶点药物的缺陷，明确了后续的研发方向。

　　这种“撒网式”布局，显示出礼来对于“减脂增肌”的重视。同时，礼来的躬身入局，也让业界对于ActRII靶点充满期待。

　　当礼来在“减肥增肌”赛道高歌猛进时，诺和诺德作为GLP-1市场的另一个领导者，正通过双轨战略巩固其霸主地位：一方面加速开发司美格鲁肽的迭代产品，另一方面全力推进口服制剂布局。这一战略的核心在于解决当前GLP-1疗法的两大痛点：疗效瓶颈和给药便捷性。

　　在众多迭代产品中，诺和诺德构建了一个短-中-长的产品梯队。口服制剂Rybelsus已推向市场，CagriSema的临床III期进展顺利，Amycretin负责提供未来的想象力。

　　短期重磅产品Rybelsus是截至目前全球唯一获批的口服GLP-1药物，采用SNAC吸收增强技术，通过暂时提升胃内pH值减少多肽降解，形成疏水性离子对改善透膜能力。2019年至2024年其销售额由0.07亿美元增长至33.83亿美元，复合增长率高达239.5%。

　　2025年新年伊始，诺和诺德便宣布全球首个口服司美格鲁肽在中国全面上市。诺和忻在全球进行了12项PIONEER系列III期临床研究，其中中国2型糖尿病患者使用诺和忻治疗后，糖化血红蛋白最高降幅为1.6%，达标率最高可达92.3%，血压最低降低可达4mmHg，空腹血脂显著改善。

　　根据辉瑞预测，2030年GLP-1市场的规模将达到约900亿美元，口服产品预计到2030年将占据GLP-1市场约30%的份额，主要原因是患者对口服制剂的偏好较高。

　　
 

　　图：Rybelsus销售额一览，CagriSema则是诺和诺德最具潜力的司美格鲁肽迭代产品，由司美格鲁肽与Cagrilintide组成的周制剂联合注射疗法。从机制上看，这对组合实现了完美互补：司美格鲁肽通过中枢抑制食欲、延缓胃排空、调节胰岛功能实现减重控糖；而Cagrilintide则模拟人体天然胰淀素功能，同样具有延迟胃排空、调控食欲的作用，两者协同可实现“1+1>2”的效果。

　　在今年的 ADA年会上，诺和诺德公布了CagriSema的两项关键III期临床研究REDEFINE-1与REDEFINE-2完整研究结果。在REDEFINE-1研究中，CagriSema在68周治疗后实现了平均体重减少20.4%，显著优于司美格鲁肽/Cagrilintide单药；而在REDEFINE-2中，CagriSema组的平均体重下降达到13.7%，同时伴有优异的糖化血红蛋白控制。

　　值得注意的是，在坚持完成治疗的患者中，CagriSema组体重降幅高达22.7%，已接近礼来替尔泊肽的最高疗效数据。这一结果使CagriSema成为首个在III期临床试验中实现超过20%减重效果的双靶点代谢药物组合，被业界视为GLP-1发展的关键里程碑。

　　长期来看，Amycretin则是诺和诺德的未来之星。

　　这是一款正在研发的一种口服GLP-1/胰淀素双受体激动剂，根据已发表的每日一次口服Amycretin的I期临床试验数据显示，在接受每日一次最高50 mg和每日两次最高50 mg治疗12周后，受试者的平均体重降幅分别为10.4%与13.1%，而安慰剂组为1.2%；在接受Amycretin治疗的两组受试者中，12周内均未观察到明显的体重下降停止。该药每日一次口服的便捷性，有望成为对抗礼来口服Orforglipron的关键武器。

　　诺和诺德的短-中-长战略布局体现了其“自我迭代”的核心思路，那就是在司美格鲁肽专利到期前，通过剂型创新和机制升级构建多层次产品矩阵，覆盖不同患者需求和支付能力层次，继续巩固其在GLP-1领域的“霸主”地位。

　　礼来与诺和诺德两大巨头，几乎吃了GLP-1药物的所有红利。但随着GLP-1单靶点药物在减重疗效上逼近生理极限，减重药物研发即将进入更加残酷的“下半场”。

　　这一阶段的竞争已经脱离单纯疗效的比拼，逐渐进入差异化竞争维度。辉瑞、安进等没吃到GLP-1红利的MNC巨头及Biotech纷纷加入战局，试图在千亿美元市场中分得一杯羹。

　　首先是在减重领域布局深厚的安进，其主要资产AMG 133颇具特色。与替尔泊肽一样，AMG133也是GLP-1/GIP双靶点药物。不过，二者在作用机制上存在差异，替尔泊肽为GLP-1/GIP双重激动剂，而AMG133激活GLP-1R的同时抑制GCGR。这一差异化设计与GIPR在减重中的作用尚未明确有关。2025年3月，安进宣布启动了AMG133的两项III期临床试验，标志着AMG 133正式进入III期开发阶段。

　　另一方面，罗氏于2025年3月以最高总金额53亿美元重金买下Zealand管线，押注曾被忽视的Amylin通路。Amylin也是一个多肽，类似GLP-1和GIP，不同的是它主要由胰岛分泌。在动物实验和人体的I、II期实验中展现出了保存肌肉的潜力，并且自身也能达到相当强的减肥效果，单药可以跟司美格鲁肽取得几乎一样的减重效果，正逐渐受到重视。此外，罗氏于2023年12月豪掷30亿美元收购的Carmot Therapeutics拥有三个GLP-1管线，包括一款口服药CT-996。

　　口服小分子GLP-1“战场”的厮[*]程度则越来越激烈。

　　礼来的Orforglipron带头冲锋，阿斯利康则是看中了中国Biotech诚益生物的一款口服小分子GLP-1激动剂，于2023年11月以1.85亿美元的首付款，最高18.25亿美元里程碑付款以及特许权使用费获得独家权益。

　　国内的分战场更是一片火海，已有至少12家药企的口服GLP-1进入临床阶段。除了包括恒瑞医药、翰森制药、华东医药的大药企之外，还有如硕迪生物、先为达生物、闻泰医药、德睿智药等在内的Biotech奋起直追。

　　
 

　　图：全球GLP-1口服制剂研发进展，如果从全球市场格局来看，减重药物下半场的竞争已超越传统制药范畴，形成多维度竞争格局。

　　首先，在市场竞争方面，跨国药企主导欧美成熟市场，中国药企则聚焦口服制剂和生物类似药，通过价格优势抢占亚太市场。

　　在疗效和可及性维度方面，研发方向已从单纯追求体重降低转向“减重质量”提升，如礼来主攻“减重增肌”。可及性维度中，口服制剂和超长效制剂正逐渐登上舞台，也将最终占领舞台，中国药企凭借超50%的在研口服和长效GLP-1项目，有望在这两个赛道实现弯道超车。

　　在适应症维度方面，减重虽然是重要适应症，但GLP-1在心血管保护、慢性肾病、非酒精性脂肪肝、阿尔茨海默病等也有着令人惊喜的效果，这类慢性疾病的市场空间非减重市场规模所能比拟的。

　　总结来看，GLP-1下半场的竞争，呈现出三大特征：多靶点协同、给药方式革新和适应症拓展。竞争焦点也不再仅仅局限于减重效果，还涵盖了药物的安全性、耐受性、给药便捷性以及对肌肉流失的控制等多个维度。随着差异化临床的推进，各药企试图在这片充满机遇与挑战的市场中抢占一席之地，研发形势愈发的精彩纷呈。